• Diagnosi
  • Monitor
  • Terapia
  • Riabil/LTx
  • Epatopatia

  • Home

  • Presentazione

  • Acronimi

  • Diagnosi

  • Monitoraggio

  • Terapia
    sostitutiva

  • Riabilitazione e
    Trapianto
    polmonare

  • Epatopatia

  • Esenzioni

    •  

  • Con il patrocinio di

  • Realizzato con il
    contributo
    incondizionato di

    • Hanno partecipato all'Expert Panel
    Marc Miravitlles (Moderatore)
    Pneumology Dep, Hospital Universitari Vall
    d’Hebron, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR),
    Barcellona
    Anna Annunziata
    Div. Fisiopatologia e riabilitazione, A.O.R.N.
    “Dei Colli” – Ospedale Monaldi, Napoli
    Elena Bargagli
    UOC Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare,
    AOUS - Università di Siena
    Francesco Blasi
    Dip. Fisiopatologia Medico Chirurgica e Trapianti,
    Università degli Studi di Milano
    Alessandro Sanduzzi Zamparelli
    U.O.C. Pneumotisiologia. Università Federico II, Napoli
    Mario Torrazza
    AOU Cagliari, PO Monserrato, UOC Medicina Interna
    Andrea Vianello
    U.O. Fisiopatologia Respiratoria, A.O. - Università di Padova

    Presentazione

    Il Deficit di Alfa1-antitripsina (DAAT) è una malattia genetica rara che colpisce 1 individuo su 2.000-5.000.
    Il DAAT è una condizione predisponente la manifestazione di alcune patologie, solitamente in età adulta, tra cui malattie respiratorie (enfisema), epatopatia cronica (cirrosi), oltre a vasculite e panniculite in casi più rari.
    Il DAAT, più che una malattia rara, è una patologia raramente diagnosticata, per la quale una diagnosi precoce è fondamentale, con lo scopo di avviare quanto prima il paziente al più opportuno percorso terapeutico e rallentare il declino della funzione polmonare.
    Per aumentare la consapevolezza della classe medica sul DAAT ed identificare gli steps diagnostico-terapeutici e di follow up più opportuni, il Gruppo I.D.A. (Identificazione Deficit di Alfa1-antitripsina) si è fatto promotore della definizione di un Algoritmo per la gestione del paziente con DAAT, sottoposto per contributi ad un board di specialisti di grande esperienza, che ho avuto il piacere di coordinare durante un Expert Panel.
    I risultati di questo sforzo collegiale sono stati sintetizzati nel presente lavoro, dedicato allo specialista e al medico di medicina generale, con l’obiettivo di facilitare l’identificazione dei soggetti con DAAT e migliorarne la gestione, a vantaggio della qualità di vita dei pazienti con DAAT.

    Marc Miravitlles

    Acronimi

    AAT:
    Alfa1-antitripsina
    ADL:
    attività di vita quotidiana
    (activities of daily life)
    BMI:
    indice di massa corporea
    (body mass index)
    BPCO:
    broncopneumopatia cronica ostruttiva
    C-ANCA:
    anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili
    DAAT:
    Deficit di Alfa1-antitripsina
    DLCO:
    diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio
    EGA:
    emogasanalisi arteriosa
    FEV1:
    volume espiratorio massimo nel 1° secondo
    HRCT:
    tomografia computerizzata ad alta risoluzione
    HRQoL:
    qualità della vita legata alla salute
    (health-related quality of life)
    INR:
    rapporto internazionale normalizzato
    LTx:
    trapianto polmonare
    LVR:
    riduzione del volume polmonare
    (lung volume reduction)
    MMG:
    medico di medicina generale
    PCR:
    proteina C reattiva
    QoL:
    qualità della vita (quality of life)
    6MWT:
    test del cammino dei 6 minuti (6 minutes walking test)
    RCP:
    riassunto delle caratteristiche del prodotto
    SpO2:
    saturazione di ossigeno
    TC:
    tomografia computerizzata


     

    Quando sospettare il DAAT

    • In tutti i pazienti con BPCO, asma insorta in età adulta, bronchiectasie, epatopatie altrimenti non spiegabili, panniculite, vasculiti C-ANCA+
    • In caso di riduzione quantitativa della banda α1-globulina o incisura del picco α1 all’elettroforesi sieroproteica

    Come diagnosticare correttamente il DAAT

    INDAGINI DI PRIMO LIVELLO*
    Dosaggio plasmatico di AAT (con metodo nefelometrico o turbidimetrico) + dosaggio PCR

    PCR >range di normalità

    PCR in range di normalità
    + AAT >110 mg/dL

     
     

    PCR in range di normalità
    +
    AAT < 110 mg/dL

     

    INDAGINI DI SECONDO LIVELLO*
    Analisi molecolare presso un Centro di Riferimento Diagnostico accreditato
    (in grado di effettuare genotipizzazione, fenotipizzazione e sequenziamento genico)

     
     

    • Livelli plasmatici di AAT 51-110 mg/dL
      ( < livelli di rif. nella popolazione generale) e/o
    • Un allele patologico del gene SERPINA1 (eterozigoti)

    DEFICIT INTERMEDIO

    v. sezione Monitoraggio

    • Livelli plasmatici di AAT ≤50 mg/dL
      (vicini o inferiori ai livelli di protezione)
      e/o
    • Due alleli patologici del gene SERPINA1
      (omozigoti + eterozigoti composti)

    DEFICIT GRAVE

    v. sezione Monitoraggio

    Si consiglia screening familiare nei parenti di primo grado dei soggetti con almeno un allele patologico

    * esenzione R99
    v. scheda Esenzioni
     

    DEFICIT GRAVE

    • Omozigoti
    • Eterozigoti composti
      (entrambi gli alleli sono patologici seppur differenti)
     

    Gestione multidisciplinare (pneumologica/epatologica) oppure internistica

     

    VALUTAZIONE BASALE

    • Esami d’immagine: HRCT del torace, Ecografia addome superiore, Fibroscan epatico
    • Funzione respiratoria: Spirometria globale, DLCO, SpO2% ed eventuale EGA, 6MWT
    • Es. ematochimici: INR, bilirubina, albumina, AST, ALT, GGT, funz. renale, emocromo con formula, glicemia, colesterolo tot., trigliceridi
    • Esame obiettivo (counselling psicologico)
    • Anamnesi abitudine al fumo, consumo di alcolici, patologie associate

    VALUTAZIONE PERIODICA
    (annuale, o più frequente in caso di malattia polmonare o epatopatia)

    • Funzione respiratoria: Spirometria semplice, DLCO, SpO2% ed eventuale EGA, 6MWT
    • Es. ematochimici: INR, bilirubina, albumina, AST, ALT, GGT, funz. renale, emocromo con formula, glicemia, colesterolo tot., trigliceridi
    • Esami d’immagine: Rx del torace (HRCT se DLCO alterata o se necessario clinicamente), Ecografia addome superiore, Fibroscan epatico (se alterati esami ematochimici)
    • Esame obiettivo
    • Anamnesi abitudine al fumo, consumo di alcolici

    Calcolare il declino annuale della funzione respiratoria per valutare indicazione a Terapia sostitutiva con AAT

    v. sezione Terapia

    Nel sospetto di epatopatia cronica considerare esecuzione di biopsia epatica

    Continua

    DEFICIT INTERMEDIO



    • Eterozigoti semplici (solo un allele su due è patologico)
     

    Gestione multidisciplinare (pneumologica/epatologica) oppure internistica

     

    VALUTAZIONE BASALE

    • Esami d’immagine: Rx torace (se patologico eventuale HRCT del torace), Ecografia addome superiore (se alterata Fibroscan epatico)
    • Funzione respiratoria: Spirometria semplice, DLCO (eventuale HRCT del torace), SpO2% (eventuale EGA)
    • Es. ematochimici: INR, bilirubina, albumina, AST, ALT, GGT, funz. renale, emocromo con formula, glicemia, colesterolo tot., trigliceridi
    • Esame obiettivo
    • Anamnesi abitudine al fumo, consumo di alcolici, patologie associate

    VALUTAZIONE PERIODICA
    (biennale, o più frequente in caso di BPCO o epatopatia)

    • Funzione respiratoria: Spirometria semplice, DLCO, SpO2% ed eventuale EGA
    • Es. ematochimici: INR, bilirubina, albumina, AST, ALT, GGT, funz. renale, emocromo con formula, glicemia, colesterolo tot., trigliceridi
    • Esami d’immagine: Rx del torace (HRCT se DLCO alterata o se necessario clinicamente), Ecografia addome superiore, Fibroscan epatico (se alterati esami ematochimici)
    • Esame obiettivo
    • Anamnesi abitudine al fumo, consumo di alcolici
    Nel sospetto di epatopatia cronica considerare esecuzione di biopsia epatica

    PERCHÉ

    • Per ripristinare i corretti livelli protettivi di AAT.
    • Per ridurre la progressione di enfisema, così come documentabile dalle indagini densitometriche polmonari.

    CHI

    • Pazienti adulti, non fumatori attivi, con manifestazioni polmonari secondarie a DAAT grave
      v. sezione Diagnosi
      documentate da FEV1≤65% e/o riduzione annua del FEV1≥100 mL.
    • Valutare attentamente i pazienti che presentano un enfisema alla TC, una DLCO < limite di normalità, oppure sono dispnoici.
    • Favorire l’inizio del trattamento sostitutivo nelle fasi iniziali di malattia.

    COME

    • Infusione endovenosa al dosaggio raccomandato di 60 mg/kg ogni settimana (120 mg/kg ogni due settimane, quando è impossibile mantenere la somministrazione settimanale).
    • Il dosaggio può essere modulato in base alle esigenze del paziente, al fine di garantire i livelli protettivi (idealmente >80 mg/dL) stabiliti da accertamenti periodici.
      v. sezione Monitoraggio

    DOVE

    • In ambiente ospedaliero o al domicilio. Possibilità di auto-infusione (se autorizzato in RCP della terapia sostitutiva con AAT), previo corso specifico supportato da personale medico ed infermieristico.
    Continua

    Algoritmo

    Il paziente ha una carenza grave di AAT documentata da analisi biochimiche e genetiche?
     
    NO
    SI
     
     
     
     
     
    Il paziente è maggiorenne?
     
    NO
    SI
     
     
     
     
     
    Il paziente ha manifestazioni polmonari compatibili? (v. punto CHI)
     
    NO
    SI
     
     
     
     
     
    Il paziente fuma abitualmente?
     
    NO
    SI
     
     
     
     
     
    Il paziente è candidabile alla terapia sostitutiva con AAT
    • Terapia farmacologica per la malattia polmonare associata al DAAT ottimizzata
    • Persistenza di sintomi (dispnea, tosse produttiva) e/o frequenti e/o gravi riacutizzazioni, riduzione ADL, bassa HRQoL
    • Necessità di intervento personalizzato volto al miglioramento della performance fisica e alla QoL indipendentemente dalla gravità della sintomatologia
    • Indicazione a
      riabilitazione respiratoria

      con programma strutturato (min. 15 sedute) in diverse componenti, tra cui obbligatorie: riallenamento allo sforzo, approccio psicologico e sociale, valutazione alterazioni peso/composizione corporea, attività educazionale
     
    • Miglioramento clinico, della capacità all’esercizio, aumento ADL, riduzione frequenza/gravità riacutizzazioni, migliorata HRQoL
    • Indicazione a ripetere riabilitazione respiratoria ogni anno
    • Mantenimento a domicilio con attività fisica regolare e sedute educazionali da parte di infermiere tutor/MMG/specialista
    • Follow-up per malattia polmonare associata al DAAT
     
    • Mancata o parziale risposta a riabilitazione respiratoria
    • Indicazione a valutazione multidisciplinare del rischio/beneficio per
      riduzione del volume polmonare

      (LVR), chirurgica o meglio endoscopica, o per
      trapianto polmonare

    • Trapianto polmonare non eseguibile per problemi clinici, anatomici, organizzativi, logistici, mancato consenso
    • Follow-up per malattia polmonare associata al DAAT
    • Valutazione terapia palliativa

    RACCOMANDAZIONI

    • Le persone affette da Deficit di AAT con normali valori di funzionalità epatica dovrebbero mantenere valori di BMI nella norma ed assumere alcolici con moderazione.
    • Le persone affette da malattia epatica con fibrosi devono mantenersi totalmente astinenti dagli alcolici.
    • Si consiglia la vaccinazione contro epatite B ed epatite A.

    TERAPIA FARMACOLOGICA

    • La terapia sostitutiva non è indicata per l’epatopatia e al momento non è disponibile alcun trattamento farmacologico specifico.
    • La gestione del paziente epatopatico in fase avanzata richiede l’instaurazione di terapie di supporto, in modo da prevenire o ridurre le complicanze dell’epatopatia cronica.

    TERAPIE IN CORSO DI STUDIO

    • In casi selezionati, il paziente può essere proponibile per l’inserimento in trials clinici con utilizzo di terapie farmacologiche oppure di terapie avanzate (es. terapia genica, cellule staminali).

    TRAPIANTO EPATICO

    • Il DAAT rappresenta la prima causa di Trapianto epatico in età pediatrica.
    • Per i pazienti affetti da grave epatopatia con insufficienza epatica e/o con epatocarcinoma, il Trapianto epatico rappresenta l’opzione terapeutica di scelta, con una sopravvivenza a 5 anni dell’85% circa.
    • Dopo il Trapianto epatico, il fenotipo sierico ed i livelli di AAT rientrano nella normalità.

    Esenzioni

    La legge quadro per le malattie rare (DM 18 maggio 2001, n. 279) prevede che i soggetti affetti da malattia rara siano esentati dal pagamento delle spese sanitarie correlate alla patologia.
    In caso di sospetto di malattia rara, il medico di medicina generale, il pediatra di libera scelta o il medico specialista del servizio sanitario nazionale devono indirizzare l’assistito a un Centro di diagnosi e cura della rete nazionale dove possa essere effettuata la diagnosi. L’elenco dei centri accreditati in Italia è consultabile sui siti regionali dedicati alle malattie rare o può essere richiesto al telefono verde del Centro Nazionale Malattie Rare (800.89.69.49). Nel caso in cui nella Regione di residenza non vi siano centri specifici, l’assistito può rivolgersi alla struttura riconosciuta di un’altra Regione.
    Il riconoscimento della malattia da parte di un Centro di riferimento dà diritto all’esenzione del ticket per le prestazioni sanitarie che riguardano il paziente (visite, esami, farmaci) e per le indagini di screening tra i parenti di primo grado.
    Le indagini finalizzate alla diagnosi di malattia rara possono essere erogate in regime di esenzione, riportando nella ricetta il codice R99, e devono essere prescritte da parte di un MMG (indagini di primo livello) o da un medico specialista (indagini di primo/secondo livello).


    Deficit di Alfa1-antitripsina (AAT): Codice RC0200

    Esenzione temporanea per indagini finalizzate alla diagnosi di Malattia Rara: Codice R99

    NORMATIVE DI RIFERIMENTO
    • DM 18 maggio 2001, n. 279 (G.U. n. 160 del 12 luglio 2001 - Supplemento Ordinario n.180/L). Regolamento di istituzione della rete nazionale delle malattie rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie ai sensi dell’articolo 5, comma 1, lettera b) del decreto legislativo 29 aprile 1998, n. 124.
    • DPCM 12 gennaio 2017 (G.U. n. 65 del 18 marzo 2017 - Serie Generale, Supplemento n. 15). Definizione e aggiornamento dei Livelli Essenziali di Assistenza, di cui all’articolo 1, comma 7, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502. • Allegato 7 al DPCM 12 gennaio 2017 (elenco delle malattie rare esentate dalla partecipazione al costo).
    • Comunicazione Ministero della Salute 26 novembre 2018. Indicazioni per l’applicazione dell’Allegato 7 al DPCM 12 gennaio 2017 (malattie rare).




    Associazione Nazionale Alfa1-At per la tutela dei pazienti con Deficit di Alfa1-antitripsina
    www.alfa1at.it - info@alfa1at.org

    • Livelli plasmatici di AAT 51-110 mg/dL
      ( < livelli di rif. nella popolazione generale) e/o
    • Un allele patologico del gene SERPINA1 (eterozigoti)

    DEFICIT INTERMEDIO

    v. sezione Monitoraggio




    • Livelli plasmatici di AAT ≤50 mg/dL
      (vicini o inferiori ai livelli di protezione)
      e/o
    • Due alleli patologici del gene SERPINA1
      (omozigoti + eterozigoti composti)

    DEFICIT GRAVE

    v. sezione Monitoraggio

    PCR >range di normalità

    Ripetere dosaggi AAT + PCR
    dopo almeno 2-4 settimane     dalla remissione del quadro infiammatorio

    PCR in range di normalità
    + AAT >110 mg/dL

    Il paziente non presenta DAAT

    RIABILITAZIONE PNEUMOLOGICA (RP)



    • La BPCO associata al DAAT può assumere una forma progressiva ed invalidante, inducendo disabilità su base respiratoria.
    • I pazienti, nonostante la terapia in atto (compresa la terapia sostitutiva), non riescono più a svolgere le normali attività della vita come salire le scale, portare pesi anche leggeri, svolgere attività domestiche e/o lavorative.
    • La RP è uno standard di cura per la BPCO quando interviene la disabilità e, in analogia, anche per la BPCO associata al DAAT.
    • Vi sono evidenze che dimostrano che i pazienti con BPCO associata a DAAT possono beneficiare della RP da un punto di vista sintomatico (minor dispnea, migliorata qualità della vita e resistenza allo sforzo).

    RIDUZIONE VOLUMETRICA POLMONARE (LVR)



    • In analogia con altre forme di enfisema, anche in pazienti con BPCO ad impronta enfisematosa associata al DAAT possono essere applicate tecniche di LVR sia per via chirurgica sia endoscopica allo scopo di migliorare la funzione respiratoria e la resistenza allo sforzo.
    • È indicata una valutazione del caso singolo nel rapporto costo/beneficio da parte di un team multidisciplinare al cui interno siano presenti professionalità ed esperienze sia nel DAAT sia nella LVR, dato che sono necessari ulteriori studi per confermare che tali terapie siano efficaci.
    • Poiché i pazienti candidati a tali procedure sono solitamente molto compromessi funzionalmente, molti studi prevedono che i pazienti siano sottoposti alla RP prima di una rivalutazione per LVR.

    TRAPIANTO POLMONARE (LTx)



    • La malattia polmonare associata al DAAT è tra le prime cause di LTx.
    • In generale, dopo il LTx vi è un miglioramento della qualità di vita, mentre non è ancora chiaro se vi sia un vantaggio dei trapiantati sulla sopravvivenza.
    • Come per altri trapianti, il momento chiave che può determinare la successiva storia clinica del paziente è quello dell’invio al centro trapianti per l’iscrizione del paziente nella lista d’attesa.
    • Ancora da definire il ruolo della terapia sostitutiva post-LTx e della co-morbidità epatica sempre legata al DAAT.

    BIBLIOGRAFIA

    • Ferrarotti I, Ottaviani S. Laboratory diagnosis. In: Strnad P, Brantly ML, Bals R, eds. α1-Antitrypsin Deficiency (ERS Monograph). Sheffield, European Respiratory Society, 2019; pp.39-51 (https://doi.org.10.1183/2312508X.10032418)

    • Ferrarotti I, Poplawska-Wisniewska B, Trevisan MT, Koepke J, Dresel M, Koczulla R, Ottaviani S, Baldo R, Gorrini M, Sala G, Cavallon L, Welte T, Chorostowska-Wynimko J, Luisetti M, Janciauskiene S. How Can We Improve the Detection of Alpha1-Antitrypsin Deficiency? PLoS One. 2015 Aug 13;10(8):e01353

    • Miravittles M, Dirksen A, Ferrarotti I, Koblizek V, Lange P, Mahadeva R, McElvaney NG, Parr D, Piitulainen E, Roche N Stolk J, Thabut G, Turner A, Vogelmeier C, Stockley RA. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in a1-antitrypsin deficiency. Europ Respir J2017; 50:17006

    • Scarlata S, Santangelo S, Ferrarotti I, Corsico AG, Ottaviani S, Finamore P, Fontana D, Miravitlles M, Antonelli Incalzi R. Electrophoretic α1-globulin for screening of α1-antitrypsin deficient variants. Clin Chem Lab Med 22 Apr 2020, DOI: 10.1515/cclm-2020-0071 PMID: 32324154

    BIBLIOGRAFIA

    • Dawkins PA, Dawkins CL, Wood AM, Nightingale PG, Stockley JA, Stockley RA. Rate of progression of lung function impairment in a1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J 2009;33:1338-44

    • Expert opinion. Gestione delle persone con Deficit di Alfa1-antitripsina. Rassegna di patologia dell’apparato respiratorio, 2015; supplemento 2, vol. 30 n°2

    • Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, Koblizek V, Lange P, Mahadeva R, et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J 2017;50:1700610

    • Stockley RA, Miravitlles M, Vogelmeier C, Alpha One International Registry (A.I.R.). Augmentation therapy for alpha-1 antitrypsin deficiency: towards a personalised approach. Orphanet J Rare Dis 2013;8:149

    BIBLIOGRAFIA

    • Dawkins PA, Dawkins CL, Wood AM, Nightingale PG, Stockley JA, Stockley RA. Rate of progression of lung function impairment in alpha1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2009;33(6):1338-1344. doi:10.1183/09031936.00061208

    • Ferrarotti I, Ottaviani S, De Silvestri A, Corsico AG. Update on α1-antitrypsin deficiency. Breathe (Sheff). 2018;14(2):e17-e24. doi:10.1183/20734735.015018

    • Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2017;50(5):1700610. Published 2017 Nov 30. doi:10.1183/13993003.00610-2017

    BIBLIOGRAFIA

    • Donahue JM, Cassivi SD. Lung volume reduction surgery for patients with alpha-1 antitrypsin deficiency emphysema. Thorac Surg Clin 2009; 19(2):201-8

    • Expert opinion. Gestione delle persone con Deficit di Alfa1-antitripsina. Rassegna di patologia dell’apparato respiratorio, 2015; supplemento 2, vol. 30 n°2

    • Gulack BC, Mulvihill MS, Ganapathi AM, Speicher PJ, Chery G, Snyder LD, Davis RD, Hartwig MG. Survival after lung transplantation in recipients with alpha-1-antitrypsin deficiency compared to other forms of chronic obstructive pulmonary disease: a national cohort study. Transpl Int 2018 Jan;31(1):45-55

    • Jarosch I, Hitzl W, Koczulla AR, Wencker M, Welte T, Gloeckl R, Janciauskiene S, Kenn K. Comparison of exercise training responses in COPD patients with and without Alpha-1 antitrypsin deficiency. Respir Med 2017 Sep;130:98-101

    • Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2017;50(5):1700610

    • Stoller JK, et al. Lung volume reduction surgery in patients with emphysema and alpha-1 antitrypsin deficiency. 2007 Jan;83(1):241-51





    BIBLIOGRAFIA

    • Expert opinion. Gestione delle persone con Deficit di Alfa1-antitripsina. Rassegna di patologia dell’apparato respiratorio, 2015; supplemento 2, vol. 30 n°2

    • Greene CM, Marciniak SJ, Teckman J, Ferrarotti I, Brantly ML, Lomas DA, Stoller JK, McElvaney NG. α1 antitrypsin deficiency. Nature reviews 2016; vol 2: 1-17

    • Strnad P, McElvaney NG, Lomas DA. Alpha1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med 2020; 382:1443-55





    App disponibile
    Installa questa applicazione
    sul tuo dispositivo:

    Premi

    e poi Aggiungi alla schermata Home